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纖維類瘤是一種相當少見的腫瘤。雖然本質上是一種良性軟組織腫瘤,但是因為腫瘤本身與正常組織並無明顯的分界,因此手術後常常容易造成腫瘤的復發。對骨腫瘤醫師而言,是一個難處理且複雜的疾病。

別名

中文:纖維類瘤,硬纖維瘤,類結締織瘤
英文:Desmoid tumor,aggressive fibromatosis。『Desmos』在希臘文的意思中,為『tendon-like』,就是如同韌帶一般的。

症狀

纖維類瘤的症狀,病患會在患部摸到相當硬的腫塊。因為腫瘤生長速度較慢,加上位置通常在較深的肌肉處,所以一般不易察覺。若腫瘤持續變大,則會造成病患的活動受限。平均在診斷時,腫瘤體積大小約七公分。

纖維類瘤的生長,有兩種完全不同的特性。第一種情況是會『自我受限』,就是說當腫瘤生長或是復發後一段時間,腫瘤的生長就會停止,但也不會消失,而達到一個穩定的狀態。此時病患也不會有特別不舒服的症狀。

另外一種情況則是腫瘤會不停的生長,持續的破壞原本正常的肌肉組織。這種情況則會造成病患嚴重的功能受損,相當的棘手。

根據法國 Institut Bergonié 的病理科醫師,在 2011年發表在 Joural of Clinical Oncolgy 的一篇回朔性研究中我們可以得知(*),在追蹤一段時間後,約有百分之五十的病患腫瘤生長會漸漸停止,而有百分之二十的病患甚至腫瘤會稍微縮小,而剩下的百分之三十的腫瘤會持續的長大。

另外一篇京都大學的研究(**),他們收集了11位病患的資料,其中有兩位在追蹤的過程中進行了手術,其他9位中的8位病患,在平均追蹤56個月後,其中的7位腫瘤體積穩定,沒有增大。然而其中的一位,體積卻急速增大到30公分以上!

然而相當遺憾的的,在目前的醫療中,我們並無法利用特定的方法來『猜測』腫瘤未來發展的情況!因此臨床醫師也不易為病患決定『最適當』的治療方法。

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*Prognostic Factors Influencing Progression-Free Survival Determined From a Series of Sporadic Desmoid Tumors: A Wait-and-See Policy According to Tumor Presentation. J Clin Oncol. 2011;29(26):3553-3558.
**Nakayama T, Tsuboyama T, Toguchida J, Hosaka T, Nakamura T. Original article Natural course of desmoid-type fibromatosis. Journal of Orthopaedic Science. 2008;13(1):51-55. doi:10.1007/s00776-007-1187-1.

發生機率

纖維類瘤發生的機會不高。大約一百萬人口中,會有二至四位的病例發生。整個台灣估算,大約會有60~100位病患。在台北榮總骨骼治療研究中心而言,大約六至十二個月個月的門診,可以新診斷出ㄧ位病患。在整個良性軟組織腫瘤中,算是比較少見的。

性別與年齡

纖維類瘤發生在女性的機會較高,大約是男性的二至三倍。若是發生在腹腔的纖維類瘤,病患年齡多發生於青壯年,平均約三十歲上下。但若是發生在肢體處的纖維類瘤,則病患年齡均分在20~60歲之間。

pqwu, osteosarcoma, 吳博貴, 骨肉瘤, 台北榮民總醫院骨骼肌肉腫瘤研究中心, 骨癌
pqwu, osteosarcoma, 吳博貴, 骨肉瘤, 台北榮民總醫院骨骼肌肉腫瘤研究中心, 骨癌

腫瘤位置

纖維類瘤長好發的位置,包括肩部與大腿處。腫瘤特性會沿著肌肉方向侵犯,因此常造成病患的肢體功能受到嚴重的影響。另外有一類的纖維類瘤,好發在腹部肌肉中(Intra-abdominal desmoid tumors),包括腹腔、背部、骨盆與後腹腔中。這些位置的腫瘤,因為初期無症狀加上不易察覺,因此當發現時,體積常常已經相當大了!另外,約有百分之二的病患,纖維類瘤為多發性的,會同時發生在體內的不同位置。

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影像學

血管性骨囊腫在X光片下,會看到在骨骺與骨幹之骨頭,會出現一個多囊狀(multicystic)、偏一邊之蝕骨性的病灶(osteolytic lesion)。因為血管性骨囊腫的生長速度較慢,所以雖然其破壞骨骼結構的能力很強,但通常不會像巨大細胞瘤一樣造成皮質骨的破裂(destruction),但是卻會造成皮質骨的薄化(thinning)。因為皮質骨能提供骨骼結構的支撐,因此血管性骨囊腫常會造成病理性骨折,這個特性與單純性骨囊腫 相同。而與單純性骨囊腫不同的,因為血管性骨囊腫活性較強,因此X光中有時可以見到骨膜外反應(periosteal reaction)。另外部分血管性骨囊腫在X光片會有另外一個的特性,即是當他慢慢的生長一段較長的時間後,骨骼會被血管性骨囊腫漸漸的撐大,如吹泡泡一樣的膨漲起來。

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液面層分界。遠端股骨之血管性骨囊腫

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液面層分界。距骨之血管性骨囊腫

病理學

纖維類瘤的標本,看起來就像是一大顆的『干貝』。裡面充滿著白色、纖維狀的質地,非常的扎實。因此纖維類瘤摸起來相當的堅硬(rock-like)。在顯微鏡下的觀察,纖維類瘤的邊緣常常會浸潤到周邊的肌肉組織或是肌腱中,並不像其他的腫瘤會有一個完整的邊界(margin)。這個特色也就是纖維類瘤手術後復發機會相當高的原因!

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病因

纖維類瘤的發生原因,與基因有相當大的關係。其中最重要的關鍵,就是在於影響到 β-Catenin (β 鏈蛋白) 這個蛋白。因此,首先我們在了解其病因之前,我們先來看看β-Catenin 這個蛋白是做什麼?在大多數的情況之下,β-Catenin 會與Cadherin 合作,調節細胞與細胞之間的連結與互動。 然而,為了調控 β-Catenin 在細胞內的濃度,細胞中會有一群複合蛋白包括 APC, axin, GSK3與CK1,會將 β-Catenin 代謝,避免其在細胞內的濃度過高。我繪製了下圖,大家可以有比較清楚的了解。

在了解了 β-Catenin (β 鏈蛋白) 這個蛋白的功能後,我們來看看一個相當有名的 pathway,Wnt pathway。在特殊的生理(胚胎發育、幹細胞於傷口修復之自我更新)或是病理(癌化)的情況之下,會打開所謂的典型 (canonical)Wnt pathway。Wnt接上細胞膜上的受體後,會活化 dishevelled 蛋白,並抑制 β-Catenin 的代謝。因為 β-Catenin 無法被代謝,因此細胞內 β-Catenin 的濃度大量上升,並進入核內與轉錄因子發生作用,而啟發一連串的下游反應。詳細的機轉,可以見下圖。

在了解了 β-Catenin (β 鏈蛋白) 與Wnt pathway 之後,我們就可以來說明纖維類瘤發生的基因問題了。纖維類瘤的基因突變可以分為兩種,第一種為產生 β-Catenin蛋白的基因(CTNNB1,位於染色體 3p22.1)發生突變,因而造成結構太過於穩定的 β-Catenin 而使得 β-Catenin 的濃度增加。這一種的基因突變占所有纖維類瘤的 85 %。

而另外的15%的纖維類瘤,與家族性大腸瘜肉症(Familial Adenomatous Poliposis, FAP)有絕對的關聯,即所謂的 Gardner’s syndrome。根據2008年的研究,有家族性大腸瘜肉症病史之病患,會有10-20%發生纖維類瘤的機率,為一般人的852倍。 此類的病患體內之 APC(Adenomatous polyposis coli) 基因發生突變,此突變為一種生殖性突變,因此是會遺傳的。 APC 一旦發生突變後,功能則會下降,因而導致 β-Catenin 無法被代謝而導致纖維類瘤的發生。此類的纖維類瘤相對於上述 CTNNB1突變之纖維類瘤,會有三個不同的特性:第一、男性較多。第二、年紀較輕。第三、會比較容易發生在腹腔與骨盆之中


*Seow-Choen F. The management of desmoids in patients with familial adenomatous polyposis (FAP). Acta Chir Iugosl 2008;55:83–7.

惡性轉變

纖維類瘤並不會造成惡性的轉變。但是因為有些纖維類瘤在初診斷時,與低度惡性的纖維肉瘤不論是在影像學或是病理學上,均相當難作為區分。因此有時會在多次復發手術之後,才發現其為低度惡性的纖維肉瘤而非纖維類瘤

肺部轉移

纖維類瘤並不會造成肺部的轉移。

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預後因子

在 2011年發表在 Joural of Clinical Oncolgy 的研究中我們可以得知(*),有幾項影響纖維類瘤復發的關鍵。在較為寬鬆的單變易分析(univariate analysis)研究中,包括病患年齡小於37歲、腫瘤體積大小大於7公分、腹腔外的位置與手術後存在可視的殘餘腫瘤(macroscopic residual tumor)等,會有較差的預後。然而在嚴謹的多變易分析中(multivariate analysis),僅剩下腫瘤體積與腫瘤位置與預後有相關。


*Prognostic Factors Influencing Progression-Free Survival Determined From a Series of Sporadic Desmoid Tumors: A Wait-and-See Policy According to Tumor Presentation. J Clin Oncol. 2011;29(26):3553-3558.

藥物治療

纖維類瘤的藥物治療,有下列幾種:

1. 賀爾蒙(雌性激素)治療。在1986年時,科學家首先發現在懷孕的婦女身上,纖維類瘤會較為急速的長大(*)。一般認賀爾蒙與纖維類瘤的發展有可能的相關性,因此醫學界開始使用賀爾蒙來治療纖維類瘤。依照過往的經驗,發現對於使用過雌性激素的病患,會造成腫瘤體積的縮減,但是卻沒有直接的科學證據。在2006年,由Chicago University 與 Emory university (Geogia) 兩所美國大學發表在 Cancer 的共同研究(40位腹腔外的纖維類瘤病患),證明所有的腫瘤均有表現出 Estrogen Receptor-’’β。因此可以證明許多的賀爾蒙治療,包括 tamoxifen, selective estrogen receptor modulators (SERMs) 等有其治療的理論基礎。可惜的是,雖然使用賀爾蒙治療有一定的效果,但是約只有百分之五十之病患可以得到腫瘤的控制。

2. NSAID。在1980年代時,美國Denver的外科醫師Waddell WR,偶然發現在使用NSAID治療大腸息肉時。竟然會造成病患纖維類瘤縮小(**)。因此將這個發現發表在當時的 J Surg Oncol. 的醫學期刊中。但是有效果的原因中是不明。一直到後來的研究,才知道原來是NSAID(COX2)會活化 platelet-derived growth factor receptors,進而影響到上述的 Wnt pathway,而達到抑制腫瘤的效果。


*The desmoid syndrome. New aspects in the cause, pathogenesis and treatment of the desmoid tumor. Am J Surg. 1986 Feb;151(2):230-7.
** Indomethacin and ascorbate inhibit desmoid tumors. J Surg Oncol. 1980;15(1):85-90.

放射線治療

纖維類瘤的放射線治療可以做為『單獨使用』或是『配合手術』。根據2000年發表在 Cancer 期刊的研究(*),約百分之七十八的纖維類瘤可以經放射線治療而得到局部的『控制』(非治癒)。雖然有不錯的效果,但是因為病患年齡均較為年輕,臨床醫師會擔心因放射線照射後之後續的問題,因此有時對放射線治療的施行,會較為保守些!


*Surgery versus radiation therapy for patients with aggressive fibromatosis or desmoid tumors: a comparative review of 22 articles. Cancer 2000.

手術治療

血管性骨囊腫的手術,是絕對需要的!手術的步驟包括病灶內的腫瘤切除,切除後之輔助治療與骨移植三個步驟。這三個步驟,我分別於三篇文章中詳述,大家可以點下方的連結進入。


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二零一二年六月六日,陪女兒切完四歲的蛋糕後,上樓打開了電腦,開始著手建構了這個網頁。有感於病患與非骨腫瘤專長之醫師,對於骨骼肌肉腫瘤專業了解較少,容易造成診斷延遲甚至不適當的治療。因此,希望能拋磚引玉,提供一些骨骼肌肉腫瘤醫學知識與個人臨床上之淺薄經驗,與大家分享

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